La principale attività economica della Lomellina, come già ricordato, è quella agricola, con la produzione, in particolare, di un elevato quantitativo di riso e mais.

Il Pavese e la Lomellina sono le capitali europee del riso. La coltivazione venne introdotta nel XV secolo. Il riso prodotto in questa zona è del tipo fine, di qualità particolarmente pregiata.

Ma sono presenti anche rilevanti realtà industriali. Vigevano, che fu per secoli un centro tessile, importante soprattutto per la produzione di seta e lana, verso la metà del XIX secolo abbandonò questa produzione a vantaggio di quella delle scarpe, con la quale è conosciuta ovunque, tant'è che è considerata ancora oggi la capitale italiana delle scarpe. Negli ultimi decenni l'industria calzaturiera è stata affiancata dalle aziende meccaniche specializzate nella costruzione di macchine e stampi per calzaturifici ad alta tecnologia, esportati in tutto il mondo. Per questo motivo, a Vigevano è stato realizzato l'unico museo nazionale del genere: il Museo della Calzatura.

A Sannazzaro, le attività produttive sono legate in primo luogo alla grande Raffineria ENI, realtà industriale di grande importanza economica, forse la più significativa dell'intera Lomellina.

A Mede si trovano numerosi laboratori di artigianato orafo, che hanno fatto della cittadina una vera e propria "capitale dell'oro".